预防儿童听力障碍需要了解的那些事儿
2024-08-27 来源： 中国听力语言康复研究中心
耳聋是造成听力和言语残疾的常见原因，导致言语交流障碍，严重者会影响了患者的生活质量。导致耳聋的因素可以分为遗传性因素和非遗传性因素，非遗传性因素包括产前因素及围产期因素感染、噪声、外伤等，占30-40%；遗传因素是导致耳聋的重要原因，占60-70%。根据北京市新生儿耳聋基因筛查数据显示：每100个新生儿中，大约有将近12个左右携带耳聋基因。
遗传性耳聋根据患者是否伴有耳聋之外的其他身体症状，耳聋又可分为综合征型和非综合征型两类。前者指除了耳聋以外，同时存在眼、骨、肾、皮肤等部位的病变，这类综合征耳聋约占遗传性聋的30%；后者仅有耳聋的症状，在遗传性聋中约占70%。根据遗传方式不同，非综合征性耳聋中的75-80%为常染色体隐性遗传，15-20%为常染色体显性遗传，线粒体母系遗传约占5%，跟性别有关的伴性遗传约占1%。
人类精子和卵子的结合形成受精卵。精子和卵子细胞核中的23条染色体是遗传物质的主要载体，卵子细胞浆中的线粒体上也有小部分的遗传物质。受精后，受精卵细胞中有来自精子的23条染色体和来自卵子的23条染色体，结合在一起就是23对或者说46条染色体。其中22对是常染色体，另外1对是性染色体。性染色体决定胎儿的性别，男性为XY，女性为XX。基因是比染色体更小的单位，不能在显微镜下观察到，只能通过家谱测序分析来判断基因的存在。由于父母的遗传物质(包括染色体及位于其中的基因)发生了改变（又称为突变），这些改变通过遗传传递给后代，在一定的组合情况下会引起耳聋，这些突变将在子孙后代中以一定几率出现。
对于家族中已有耳聋患者或者是通过新生儿耳聋基因筛查发现的耳聋基因携带者及其家族成员，基因检测可以明确遗传学病因。可以在孕前，孕期，新生儿期多个时段进行耳聋基因的检测，实现早发现，早预防，早干预。目前我国大部分省市可进行四种常规耳聋基因的检测，包括GJB2基因，GJB3基因，SLC26A4基因和线粒体基因12S rRNA。这些基因包括了中国聋哑人群最常见的致聋基因位点，通过检测可以明确大部分遗传性耳聋的病因。
GJB2基因是我国最常见的致聋基因，50%常染色体隐性遗传的非综合征型耳聋由此基因突变导致。GJB2基因位于13号染色体，编码缝隙连接蛋白26(connexin 26)，蛋白六聚体形成细胞间通道，完成Corti器、血管纹等组织上皮细胞间信息传导和离子交换。GJB2最常见的隐性遗传突变：c.35delG、c.235delC、c.176del16、c.299_300delAT等，包含在目前耳聋基因芯片筛查检测位点中。由GJB2导致的非综合征型耳聋多表现为非进行性、对称性、双耳先天性重度或极重度感音神经性聋，少数病例为迟发性。
SLC26A4基因是我国非综合征型耳聋的第二个常见致聋基因，由该基因突变导致的耳聋在我国聋人群体中占近20%，是前庭导水管扩大的致病原因，也是pendrend综合征的主要致病基因。该基因位于7号染色体，编码pendrin蛋白，主要表达于内耳内淋巴管、内淋巴囊、椭圆囊和球囊斑等处，这些部位都与维持内淋巴液离子环境的动态平衡有密切联系。S LC26A4 基因的突变可能导致内淋巴液离子环境失衡, 进而导致耳聋。该基因突变极具异质性，其最常见的隐性致病突变为IVS7-2A>G，c.2168A>G，是目前耳聋基因常规检测的位点，北京市新生儿耳聋基因筛查已涵盖了该基因的11个相关突变位点。该基因导致的耳聋患者最常见的颞骨CT表现为前庭导水管扩大(EVA)，临床多表现为进行性、波动性、突发性双耳重度或极重度感音神经性聋，一部分病例为迟发性，即出生后一段时间听力可以表现为正常，感冒发烧和外伤是诱发听力下降的主要原因，即使轻微的外伤也可引起重度感音神经性耳聋和眩晕。
药物的耳毒性是导致听力损失的一个重要的遗传和环境互作因素。据统计，超过30％的听障患者是由于使用氨基糖甙类抗生素，如链霉素、庆大霉素而致聋的。在氨基糖甙类药物性耳聋患病人群中，部分患者由于过量用药致聋；而部分患者对氨基糖甙类药物有超敏性，导致临床上常见的“一针致聋”现象，即应用正常剂量或微量的药物就可以造成听力损失，是由于这部分患者本身携带药物致聋相关基因。线粒体12S rRNA基因是最常见的药物相关致聋基因，与氨基糖甙类抗生素敏感致聋密切相关，该基因编码序列A1555G或C1494T突变位点，是目前耳聋基因芯片检测的常规检测位点。药物性耳聋基因属于母系遗传基因，女性携带者及其母系家族成员在用药时应避免使用氨基糖甙类抗生素，以降低致聋风险。
目前，对耳聋相关基因的检测主要有三种方法，包括基因芯片法、基因测序法、高通量（Panel、全外显子、全基因组）测序检测。基因芯片可同时进行大量样本的4个基因23个位点的检测，适用于听力正常或耳聋患者大样本人群的筛查性检测，检测位点有限，只针对几个常见突变位点进行筛查，不能对所检测基因的全部位点进行分析，导致由于其他致聋突变位点致病的患者被漏检，因此对基因芯片检测未发现致病突变的听障患者及其家族成员应进一步进行测序检测，对致聋基因所有位点进行全序列分析，明确筛查位点以外的序列是否正常,属于诊断性检测，该方法适用于门诊聋病诊断、婚前检测、生育聋孩评估等。若听障患者GJB2基因，SLC26A4基因和线粒体基因12S rRNA等常规检测基因经测序未发现致病突变，但其家族呈现明显遗传性耳聋家族史，可进行耳聋基因二代测序，进行更多的致聋基因检测以明确耳聋的病因。对于综合征型耳聋患者,可根据其相关临床表现，检测相应致病基因来明确诊断。
人类每对同源染色体一条来自父亲，一条来自母亲。杂合突变为同源染色体中的一条来自父亲或者母亲的染色体上的基因发生突变，而另一条染色体上此位置基因正常。纯合突变或复合杂合突变是同源染色体中分别来自父亲和母亲的两条染色体上的基因都发生基因突变。以常染色体隐性遗传为模式的基因突变，杂合突变仅为携带者，不发病；纯合突变或复合杂合突变者临床表现为患者。以常染色体显性遗传为模式的基因突变，杂合突变即可表现为患者。以GJB2基因和SLC26A4基因为例，纯合突变或复合杂合突变者，可以明确耳聋是由于基因导致，其父母均为致聋基因携带者，生育聋孩几率为25%，因此再生育时应进行产前诊断，以避免再生育耳聋后代；其家庭成员婚育前，双方均应进行相应耳聋基因测序检测，以防生育耳聋后代。经测序检测为GJB2基因或SLC26A4基因杂合突变携带者，听力正常，但应避免与同型基因携带者婚配，避免生育耳聋后代。
对于已明确有致聋基因突变携带的聋人夫妇、聋儿父母及有耳聋亲属的听力正常人群，为防止生育听障后代，可进行耳聋基因产前诊断。可在妊娠早期（约9-12周）羊绒毛膜取样、妊娠中期（约16-22周）羊水取样、妊娠晚期（约22-37周）脐带血取样行产前诊断，检测胎儿的基因型，以明确胎儿是否耳聋。也可以进行胚胎植入前遗传学诊断(PGD)技术，即通过体外受精，在胚胎植入前进行遗传学分析，选择基因型正常的胚胎植入子宫，从而获得正常的胎儿。
（本项目为明门慈善基金资助项目）
